NPHS1, steroide duyarlı nefrotik sendrom için bir hastalık duyarlılığı genidir, çalışma

Share

Tweet

Share

Share

Email

Comments

Profesör IIJIMA Kazumoto ve ark. (Kobe Üniversitesi Tıp Enstitüsü Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı) NPHS1'in çocuklarda steroide duyarlı nefrotik sendrom için hastalığa duyarlı bir gen olduğunu ortaya koymuştur.

NPHS1 geni, proteinin idrarda geçmesini önleyen renal glomerulus yarık diyaframı için bir bileşen protein olan nefrin kodlar.

Bu başarılı sonuçların altta yatan mekanizmanın anlaşılmasına ve çocukluk çağı nefrotik sendromu için yeni tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunması beklenmektedir.

Bu bulgulara katkıda bulunan başlıca araştırmacılar arasında aşağıdaki kurumlardan olanlar yer almaktadır:

• Kobe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı: Profesör IIJIMA Kazumoto, Proje Profesörü NOZU Kandai, Yardımcı Doçent YAMAMURA Tomohiko, Proje Yardımcı Doçent NAGANO Çin ve Proje Yardımcı Doçent HORINOUCHI Tomoko;

• Küresel Sağlık ve Tıp Ulusal Genom Tıp Bilimi Projesi (Toyama): Proje Lideri TOKUNAGA Katsushi ve Özel Olarak Atanmış Araştırmacı Xiaoyuan Jia;

• Özel olarak görevlendirilen öğretim görevlisi HITOMI Yuki'nin Hoshi Üniversitesi Eczacılık ve Eczacılık Bilimleri Fakültesi Mikrobiyoloji Bölümü'nde araştırma grubu;
• Doçent Matthew G. Sampson (Boston Çocuk Hastanesi Tıp-Nefroloji Bölümü);

• Profesör Pierre Ronco (Sorbonne Üniversitesi Nefroloji Bölümü);

• Rasheed Gbadegesin (Nefroloji Bölümü, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Duke Üniversitesi Tıp Merkezi);

• Profesör Hae Il Cheong (Seul Ulusal Üniversitesi Çocuk Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı);

• Profesör Kyuyong Song (Ulsan Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü).

Bu çalışmanın sonuçları 13 Haziran'da uluslararası bilim dergisi ' Kidney International'da çevrimiçi olarak yayınlandı.

Ana noktaları

• Nefrotik sendrom, idrarda aşırı miktarda protein geçirilmesine neden olarak kandaki ciddi düzeyde protein düzeylerine neden olur. En sık görülen çocukluk çağı kronik böbrek hastalığıdır. Japonya'da hem belirlenmiş bir tedavi edilemez hastalık hem de belirli bir pediatrik kronik hastalıktır. Sebebi aydınlatılmadı.

• Çocuklarda vakaların çoğu, steroidlerle iyileştirilebilen steroide duyarlı nefrotik sendromdur. Bir enfeksiyon gibi immünolojik bir tetikleyicinin, bir çeşit genetik duyarlılığa (hastalığa yatkınlık geni) olan kişilerde sendromun ortaya çıkmasını uyardığına inanılmaktadır. HLA-DR / DQ'nun bu sendrom için hastalığa duyarlı bir gen olduğu anlaşılmaktadır. ancak HLA dışındaki duyarlılık genleri aydınlatılmamıştır.

• Çocuklukta steroide duyarlı nefrotik sendromlu Japon hastalarda genomun tüm bölgelerindeki Tek Nükleotid Polimorfizmlerini (SNP) sağlıklı insanlarla karşılaştırmak için Genom Geneli Birlik Çalışması (GWAS) yapılmıştır. Daha sonra trans-etnik bir uluslararası meta-analiz gerçekleştirildi ve NPHS1'in hastalığa yatkın bir gen olduğunu ortaya çıkardı.

• Bu bulguların çocukluk çağı nefrotik sendromunun altında yatan mekanizmanın aydınlatılmasına ve yeni tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunacağı umulmaktadır.

Araştırma geçmişi

Çocukluk çağı nefrotik sendromu çocukları etkileyen en yaygın kronik böbrek hastalığıdır; Japonya'da her 100.000 kişiden birinde yılda 6.49 çocuk görülür (ülke çapında yaklaşık 1.000 vaka). İdrarda aşırı miktarda proteinin geçtiği ve kanda oldukça düşük protein seviyelerine yol açan belirsiz nedenleri olan bir hastalıktır.

Japonya'da hem spesifik bir pediatrik kronik hastalık hem de belirlenmiş bir inatçı hastalık olarak sınıflandırılmıştır. Çocukluk dönemi nefrotik sendrom vakalarının% 80-90'ı steroid duyarlı duyarlı nefrotik sendromdur, yani steroid tedavisi ile tam remisyona gönderilebilirler.

Bununla birlikte, hastaların yaklaşık% 20'si yetişkinlikte bile tekrarlayan nüksler yaşar. Hastalığın nedenlerini ve patolojisini aydınlatmak ve bu bilgiyi kesin bir tedavi yöntemi geliştirmek için kullanmak için güçlü bir talep var.

Steroid duyarlı nefrotik sendrom vakalarının çoğu çok faktörlüdür. Bir çeşit genetik faktörün (hastalığa yatkınlık geni) ve bir enfeksiyon gibi bir immünolojik tetikleyicinin bir kombinasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Profesör Iijima ve arkadaşlarının bugüne kadar yaptığı araştırmalar, HLA-DR / DQ'nun bir hastalığa duyarlılık geni olduğunu ortaya koydu, ancak HLA bölgesi dışındaki duyarlılık genleri henüz aydınlatılmadı.

Araştırma bulguları

Araştırma grubu şimdiye kadar çocukluk nefrotik sendromlu yaklaşık 1.300 hastadan genomik DNA topladı ve Japonya'daki pediatrik nefroloji uzmanlarının işbirliğiyle. Bu özel araştırma için, yukarıdaki vakaların 987'sinden, çocuklukta steroide duyarlı nefrotik sendrom olan numuneleri, kontrol olarak 3.206 sağlıklı Japon donörden alınan örnekler ile kullandılar.

GWAS, Japon bireyler üzerinde bu genetik testi gerçekleştirmek için en uygun olan SNP dizisi 'Japonica' kullanılarak yapıldı. Bu sonuçlardan, kromozom 19 (19q13.12) üzerinde NPHS1-KIRREL2 bölgesindeki genom geneli öneme sahip varyantlar belirlendi. Bu varyantlar HLA-DR / DQ bölgesinin dışındadır.

NPHS1-KIRREL2 bölgesindeki bu çoklu varyantlar üzerinde etnik-etnik çoğaltma çalışmaları Kore, Güney Asya, Afrika, Avrupa, İspanyol ve Maghrebian (Kuzeybatı Afrika) dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda gerçekleştirilmiştir.

Araştırma, steroide duyarlı nefrotik sendromlu hastaları (toplam 1.063 kişi) ve aynı etnik kökene sahip sağlıklı karşılıkları (toplam 19.729 kişi) kapsıyordu. Sonuçlar Kore, Güney Asya ve Afrika veri kümelerinde çoğaltılmıştır.

Japon kohortunu içeren uluslararası bir meta-analiz de bu çoklu değişkenlerin NPHS1'deki önemini aydınlattı.

Daha sonra NPHS1'deki bu çoklu varyantlar ile glomerulustaki NPHS1 mRNA ekspresyonu arasındaki ilişki araştırıldı. Tüm risk varyantlarını içeren haplotiplere sahip kromozomlardan kaynaklanan NPHS1 mRNA ifadesi düşüktü, bu varyantların NPHS1 mRNA düzenlemesinde rol oynadığını ortaya koydu .

NPHS1 , nefrinin kodlanmasından sorumlu gendir. Nefrin, idrar proteinlerine karşı bir bariyer görevi gören renal glomerulus yarık diyaframının oluşumu için en önemli proteindir. NPHS1'in konjenital nefrotik sendroma neden olan gen olduğu ve nadir görülen Mendel genetik bir bozukluk olan Fin tipi olduğu yaygın olarak bilinmektedir.

Bu araştırma çalışması NPHS1'in çocuklarda en sık görülen çok faktörlü böbrek bozukluğu olan steroide duyarlı nefrotik sendrom için de hastalığa duyarlı bir gen olduğunu ortaya koymuştur.

Bu araştırma, steroide duyarlı nefrotik sendromun mekanizmasının arkasındaki genetik anlayışı açısından önemli bir kilometre taşını temsil etmektedir. Aynı zamanda nefroloji alanında bir paradigma değişimi de getirecektir.

Bu sonuçlar çocukluk çağı nefrotik sendromunun patolojisinin aydınlatılmasına katkıda bulunacaktır. Bu bilgilerin yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine uygulanabileceği umulmaktadır.

Gelişmeler

Daha sonra HLA ve nefrin arasındaki bağlantıyı araştıracağız. Steroid duyarlı nefrotik sendrom için hastalığın arkasındaki nedenleri ve patolojiyi aydınlatırken daha etkili, güvenli tedavi ve önleme yöntemleri geliştirmeyi amaçladık.