Küresel Nükleik Asitlerde Yapıyı Kullanarak Aşı ve Terapötik Geliştirme

Share

Tweet

Share

Share

Email

Comments

Uluslararası Nanoteknoloji Enstitüsü Müdürü Dr. Chad Mirkin, küresel nükleik asitlerin (SNA'lar) aşılama ve hastalık tedavilerinde kullanımı ve yapının farmasötik geliştirmedeki önemi hakkında neler söylediğini News-Medical Life Science ile görüşüyor.

Küresel nükleik asitler (SNA'lar) nedir?

Küresel nükleik asitler (SNA'lar), nanoparçacıkların alınması ve parçacıklara kimyasal olarak bağlanabilen gruplarla sonlandırılmış kısa DNA veya RNA parçacıklarının sentezlenmesi ile yapılan yapılardır. Uygun koşullar altında, merkezi parçacık çekirdeğinin şeklini benimsemek için parçacıkların yüzeyine kısa DNA veya RNA parçacıkları yükleyebilirsiniz.

Resim Kredisi: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

SNA'ları tıbbi araştırma ve geliştirme için yararlı kılan özellikler nelerdir?

Bir SNA hakkında gerçekten ilginç olan şey, sekans bazında, doğal olarak doğrusal kuzeninden tamamen farklı özelliklere sahip olmasıdır. Biyolojik sistemlerle tamamen farklı etkileşime girer.

Örneğin, doğrusal nükleik asitleri insan hücrelerine beslerseniz, onları reddederler. Bunun nedeni, hücre zarının negatif yüklü olması ve DNA'nın da negatif yüklü olmasıdır.

Bununla birlikte, aynı DNA dizilerini alır ve küresel nükleik asit formunda düzenlerseniz, sadece içeri girmezler, insan tarafından bilinen her şeyden daha iyi giderler.

Bu ilginç bir gözlem. Bunun nedeni, hücrelerin yüzeyinde, küresel nükleik asit şeklinde kümelenmiş oligonükleotitleri tanıyan reseptörlerin olmasıdır. Toplayıcı reseptörler olarak adlandırılan bu reseptörler, bunları hücre zarında lokalize eder ve daha sonra caveola aracılı endositoz adı verilen bir işlemi kolaylaştırır.

İçselleştirildikten sonra, bu yapıları hücrelerin içinde ölçüm yapmak için kullanabilirsiniz. Bunları, hücrelerin yaptıklarını düzenlemek için de kullanabilirsiniz. Bunları gen düzenleme yaklaşımlarında kullanabilir, bunları immün sistemi uyarıcı ajanlar olarak kullanabilir ve bunları birçok analitik araç ve olası terapötik geliştirmek için kullanabilirsiniz.

SNA bazlı aşıların oluşturulmasında bu özelliklerden nasıl yararlanılabilir?

Bir aşı ile iki temel bileşene sahipsiniz. Bir bağışıklık sisteminizi uyaran bir molekül olan adjuvan denilen bir şey var ve antijen denilen bir şey var, tipik olarak bağışıklık sistemini eğitmeye yardımcı olan bir peptit imzası.

Küresel bir nükleik asit aşısı ile, bu tür mimarinin, bağışıklık sisteminde gerçekten önemli olan dendritik hücreler ve antijen sunan hücreler gibi hücrelere girebilmesinden yararlanabilirsiniz. Bu hücreleri seçici olarak uyarmak için belirli DNA veya RNA dizileri kullanılabilir.

Ayrıca, çekirdeklerine bir şey koyarsanız veya üzerlerine belirli bir antijen yüklerseniz, örneğin T hücrelerini çok seçici bir katil tepki vermek üzere eğiterek bağışıklık sistemini eğiten yapılar yüklerseniz yanlarında bir şeyler taşıyabilirler.

Örneğin, bir kanser aşısı geliştirmeye çalışıyorsanız, temel olarak uygun adjuvan moleküllerinden yapılmış küresel bir nükleik asit alırsınız ve bunlara veya bu kanser hücrelerine özgü uygun peptit imzalarını yüklersiniz. Daha sonra, örneğin deri altı enjeksiyonunu lokal olarak uyarırsınız. Bu hücreleri T hücrelerini seçici olarak lenfatik sisteme girmeleri, bu imzalara sahip hücreleri, kanser hücrelerini bulmaları ve seçici olarak lize etmeleri için eğitmek için eğitiyorsunuz.

Resim Kredisi: PhotobyTawat / Shutterstock.com

Kısa bir süre önce, SNA'ların vücudun farklı bölgelerine DNA sağlama yeteneğini gösterdiniz. Bize bu araştırma hakkında daha fazla bilgi verebilir misiniz?

Küresel nükleik asitler, hücrelere iyi girmenin yanı sıra, doğrusal nükleik asitlerden çok farklı biyodistribüsyon profillerine sahiptir. Böylece, sistemik olarak uygulandıklarında, vücudun tüm bölgelerine giderler. Akciğere girebilirler, epitel hücrelerine girebilirler, karaciğere girebilirler, kan-beyin bariyerini geçebilirler ve kalbe girebilirler.

SNA yapısı temel düzeyde bir fark yaratır, ancak aynı zamanda bu anlayışı terapilere yeni yaklaşımlar oluşturmak için kullanabileceğiniz anlamına gelir. Son zamanlarda, küresel nükleik asitlerin intratekal olarak omuriliğe enjekte ederek beynin derinliklerine nasıl alındığını öğrendik, beynin tüm bölgelerine erişmelerini sağladık.

Bu, nörodejeneratif bozuklukları tedavi etmek için ilaçların geliştirilmesi için heyecan vericidir. Sonuç olarak, ilk olarak, önemli sayıda insanı etkileyen genetik bir hastalık olan Friedreich ataksisi alanında değil, aynı zamanda küçük çocukları etkileyen bir hastalık olan spinal kas atrofisinde de bakmaya başlıyoruz. Ayrıca Huntington hastalığı, Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi çok çeşitli diğer bozuklukları da araştırmayı hedefliyoruz.

Küresel Nükleik Asitlerin (Snas) ile Nesil Aşılar gelen AZoNetwork ile Vimeo .

Pittcon 2018'de, farklı anti-tümör verimliliklerine sahip üç yapısal SNA sundunuz. Bu yapılar nasıl farklılık gösterir ve bu, tümörleri hedefleme yeteneklerini nasıl değiştirdi?

Aşı geliştirmeyle ilgili ilginç şeylerden biri, bazı bakımlardan şaşırtıcı aşıların bile çalışmasıdır. Bir aşı aldığınızda, adjuvan ve antijen genellikle bir kişiye jetonjekte edilir ve daha sonra doğanın gidişatını almasına izin verirsiniz. Etkinlik veya biyolojik dağılım özelliklerini belirli bir yapıda sunarak denetlemezsiniz.

Küresel nükleik asit aşıları ile yaptığımız şey, önce adjuvan miktarını nasıl kontrol edeceğimizi, ikinci olarak antijen miktarını nasıl kontrol edeceğimizi ve üçüncü olarak bunları farklı şekillerde nasıl sunacağımızı öğrendik.

İnsanların aşı geliştirmenin geleneksel yolunun, bileşenlerin eylemlerini gerçekleştirmekten, bunları yerleştirmekten ve çalışmayı ummaktan oluşan blender yaklaşımı olduğunu düşünüyorum. Eğer çalışırlarsa, onunla koşabilirsiniz. Çalışmazlarsa, bir sonraki bileşen kümesine geçersiniz.

Temel soruyu sorduk: Yapı bir fark yaratıyor mu? Çalışan bir şeyiniz olduğunu, bu bileşenlerin küresel bir nükleik asit bağlamında sunulma biçimini kontrol ederek onu daha iyi hale getirebilir misiniz?

Cevap, yapının çok büyük bir fark yarattığıdır. Kanser için birçok farklı hayvan modelinde sistematik olarak üç farklı yapıya bakabildik ve sürekli olarak üç yapıdan birinin diğerinden daha iyi performans gösterdiğini gösterdik.

Spektrumun bir ucunda tamamen etkisiz aşılarınız vardır, diğer durumda ise tamamen iyileştirici aşılarınız vardır. Bunun birçok anlamı var. Bir ima, muhtemelen aşıları yanlış tasarladığımızı ve çok daha iyisini yapabileceğimizi söylüyor.

İkinci bir sonuç, insanların adjuvanlar ve antijenler için olası bileşenleri nerede aradığını ve bir aşıda çalışmadığına karar vermesini merak etmesidir. Yanlış bileşenlere mi sahipler, yoksa yanlış yapıya mı sahipler? Mükemmel ince bileşenlere sahip olabilirlerdi, ancak istedikleri tepki türü için yanlış şekilde sundular.

Küresel nükleik asitlere dayanan aşılar rutin klinik kullanımdan ne kadar uzaklıktadır?

Ufuktalar. Sedef hastalığı ve atopik dermatit gibi hastalıklar için ilaçlar ve ayrıca ölümcül bir beyin kanseri formu olan glioblastoma multiforme için ilaçlar gibi insan klinik çalışmalarında küresel nükleik asitlere dayanan bir dizi ilaç vardır.

Klinik çalışmalarda, bağışıklık sistemi için uyarıcı olarak küresel nükleik asitleri kullandığınız çok çeşitli kanserlerin tedavisi için ilaçlar bile vardır. Bu uyarıyı, kombine tipte bir yanıt verebilecek kontrol noktası inhibitörleri adı verilen ilaçlarla birleştirdiğinizde de vardır.

Küresel nükleik asitlerin gelişimini laboratuvarda tezgahtan kliniğe doğru sistematik olarak itiyoruz. Şimdi bunun gerçekleşmesi için birçok çekim ve hikayenin ilerleyişini anlatacak devam eden birçok büyük deneme var. Umarım, küresel nükleik asitler için çok parlak bir hikaye olacaktır ve bunlar birçok farklı hastalığı tedavi etmek için yaygın olarak kullanılacaktır.

Resim Kredisi: Kateryna Kon / Shutterstock.com

Önümüzdeki birkaç yıl araştırmanızda nasıl görünüyor?

Fark yaratan bu yapı kavramını gerçekten zorlamak istiyoruz. Ben antrenman yaparak kimyacıyım. İlaç geliştirme tarihine bakarsanız, yapının her zaman önemli olduğuna inanıyorum. Bazen bir ilacın yapısındaki çok ince değişikliklerin performansı üzerinde gerçekten büyük bir etkisi olabilir.

Aynı şey aşılar için de geçerli olmalıdır; yapının orada nasıl bir fark yarattığına sistematik olarak bakmak için bir platformumuz olmadı. Ancak, şimdi yapıyoruz. Bu rasyonel aşılama kavramını, yapının aktivite farklılıklarına nasıl dönüştüğünü ve terapötik açıdan performansın artmasına neden olabileceğini anlayarak, rasyonel tasarımın bu fikrini zorlayacağız.

Bence bu sadece küresel nükleik asitler için değil, aynı zamanda nanomedikler ve genel olarak ilaç geliştirmeye yönelik makromoleküler yaklaşımlar için gerçekten önemli bir kavram, çünkü ayrık mimariden uzaklaşıyorsunuz.

Ne kadar büyük olursanız, o kadar karmaşık hale gelirsiniz. Bununla birlikte, bunun yapısal düşüncelerin etkinliği ayarlamak için çevirebileceğiniz önemli bir düğme olabilmesi için bir fırsat yarattığını düşünüyorum.

Neden Pittcon'a geldiniz?

Pittcon harika. Süper akıllı insanları bulundukları bölgeye çekmek için olağanüstü bir iş çıkarıyorlar. En son teknoloji ekipman ve yetenekleri sergiliyorlar ve gerçekten muhteşem ve en iyilerden bazılarını çeken bilimsel bir programı bir araya getiriyorlar. dünyanın her yerinden en parlak.

Bilim, enstrümantasyon ve bu enstrümantasyonla yürütülen bilim açısından önemli olan her şeyi öğrenmenin harika bir yoludur.

Pittcon'un analitik kimya endüstrisi ve genel bilim endüstrisi için neden önemli olduğunu düşünüyorsunuz?

Pittcon, tüm analitik bilim endüstrisinin merkezindedir. Hem enstrüman tarafında hem de bilim tarafında daha iyi bir gösteriyi birleştiren ve son teknoloji ürünü daha iyi bir platformu bir araya getiren başka bir mekan olduğunu düşünmüyorum. Gitmek istediğim bir gösteriyi düşünürsem, Pittcon.

Dr. Chad Mirkin Hakkında

Chad A. Mirkin, Uluslararası Nanoteknoloji Enstitüsü Müdürü ve George B. Rathmann Northwestern Üniversitesi Kimya, Kimya ve Biyoloji Mühendisliği, Biyomedikal Mühendisliği, Malzeme Bilimi ve Mühendisliği ve Tıp Profesörüdür.

Küresel nükleik asitleri (SNA'lar) ve SNA tabanlı biyodeteksiyon ve terapötik şemaları, Dip-Pen Nanolithography (DPN) ve ilgili konsol içermeyen nanopatterning metodolojilerini keşfetmesi ve geliştirmesiyle tanınan bir kimyager ve dünyaca ünlü bir nanosbilim uzmanıdır. , On-Wire Litografi (OWL) ve Koaksiyel Litografi (COAL) ve supramoleküler kimya ve nanoparçacık sentezine katkılar.

Dünya çapında 780'den fazla el yazmasının ve 1.200'ün üzerinde patent başvurusunun (350'den fazla yayınlanmış) yazarıdır ve yaşam bilimlerinde ve biyotıpte nanoteknoloji uygulamalarını ticarileştiren Nanosphere, AuraSense ve Exicure dahil olmak üzere birçok şirketin kurucusudur .

Mirkin, Nanobilim ve Nanotıp Kabiller Ödülü, 2016 Dan David Ödülü ve Yakınsama Araştırmaları Açılış Sackler Ödülü de dahil olmak üzere 230'un üzerinde ulusal ve uluslararası ödülle ödüllendirildi. Başkanın Bilim ve Teknoloji Danışmanlar Konseyi'nin (Obama Yönetimi) bir üyesiydi ve üç ABD Ulusal Akademisi'ne seçilecek çok az bilim adamından biridir. Aynı zamanda Amerikan Bilim ve Sanat Akademisi ve Ulusal Mucitler Akademisi üyesidir.

Mirkin, JACS , Angew dahil olmak üzere 30'dan fazla bilimsel derginin Yayın Danışma Kurullarında görev almıştır . Chem. Ve Adv. Mater. ; şu anda JACS ve PNAS Yayın Kurulu Üyesi olarak görev yapmaktadır. Small dergisinin Kurucu Editörü ve çok satan çok sayıda kitabı birlikte düzenledi.

Mirkin, Dickinson Koleji'nden (1986, Phi Beta Kappa'ya seçildi) lisans ve doktora derecesine sahiptir. Penn derecesi. Devlet Üniversitesi (1989). Northwestern Üniversitesi'nde profesör olmadan önce MIT'de NSF Doktora Sonrası Araştırmacı olarak görev yapmıştır. 1991'de.

Sponsorlu İçerik Politikası: News-Medical.net, mevcut ticari ilişkilere sahip olduğumuz kaynaklardan türetilebilecek makaleleri ve ilgili içerikleri yayınlamaktadır, ancak bu tür içerik, siteyi eğitmek ve bilgilendirmek için News-Medical.Net'in temel editoryal etikine değer katmaktadır. tıbbi araştırma, bilim, tıbbi cihazlar ve tedavilerle ilgilenen ziyaretçiler.